多线并举，齐鲁制药创新型组合抗体QL1706在多个治疗领域取得临床进展

近年来，靶向程序性死亡受体1及其配体（PD-1/PD-L1）或细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）的抗体已经在临床中广泛用于治疗多种晚期肿瘤。然而部分双免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）组合方案却因较大毒性而限制患者的最大临床获益。

针对这一临床应用难题，齐鲁制药另辟蹊径，基于First-in-Class抗体组合技术平台（MabPair），其自主研发的由抗PD-1单克隆抗体和抗CTLA-4单克隆抗体组成的创新型组合抗体--QL1706应运而生。

药物设计上，QL1706在CTLA-4 IgG1与PD-1 IgG4两个抗体之间的比例配置及Fc骨架的选择灵活性方面有显著优势。QL1706在CTLA-4抗体重链上引入突变，与PD-1 IgG4相比，CTLA-4 IgG1具有较短的清除半衰期（分别为4-5天和6-9天），患者暴露于CTLA-4抗体的时间更短，因此QL1706组合抗体兼具PD-1和CTLA-4双抗体的活性，同时有助于减弱CTLA-4抗体相关的毒性。

2022年，齐鲁制药在多场国际、国内学术会议上发表了多项QL1706临床研究的最新进展。相关的学术会议包括：美国癌症研究学会（AACR）2022年会，美国临床肿瘤学会（ASCO）2022年会，中国临床肿瘤学会（CSCO）2022年会，以及欧洲肿瘤内科学会（ESMO）2022亚洲会议。

QL1706治疗晚期实体瘤Ia/Ib期安全性研究结果

2021年和2022年的AACR年会上，齐鲁制药以壁报的形式报告了QL1706治疗晚期实体瘤的Ia/Ib期研究结果（摘要编号：CT119、CT520）。在Ia期研究中，采用0.3-10.0 mg/kg的剂量(静脉注射，每3周为一个周期)，进行3 3剂量爬坡研究；并采用5.0 mg/kg和7.5 mg/kg作为扩展剂量。在QL1706 10 mg/kg剂量组中，共发生两例剂量限制毒性（DLT），分别为1例3级血小板减少症伴1级齿龈出血和1例4级免疫调节性肾炎；最终确定推荐2期剂量（RP2D）为5 mg/kg。

截至2021年9月30日，在Ia和Ib期共入组5的18例患者中，治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率为72.2%，3级以上TRAEs的发生率为13.5%；发生率大于10%的最常见TRAEs为皮疹（17.6%）、瘙痒（12.5%）和甲状腺机能减退（11.6%）。

QL1706治疗晚期鼻咽癌和宫颈癌Ia/Ib期研究结果

在2022 ASCO年会上，齐鲁制药以壁报形式公布了QL1706治疗晚期鼻咽癌（摘要编号：6034）和宫颈癌患者（摘要编号：5535）的研究结果。至数据截止日，Ia/Ib期研究共纳入110例鼻咽癌患者，有71.8％的患者接受过二线及以上治疗，有43.6％的患者接受过免疫治疗。有24.5%的患者达到客观缓解，其中，在未接受免疫治疗的接受过一线和二线及以上治疗的患者中，确认的客观缓解率（ORR）分别为39.1% (9/23)和38.5% (15/39)。中位随访7.7个月后，中位无进展生存期（PFS）2.0个月(95% CI 1.4-2.9)，６个月PFS率为47.4％，中位总生存期（OS）尚不成熟。

在Ib期，共入组53例宫颈癌患者，其中83％为鳞癌，17％为腺癌；接受过一线和二线及以上治疗的患者分别占62％和38％。至数据截止时间，34.0％的患者依然在接受QL1706治疗，60.3%的患者目标靶病灶缩小，其中１例（2%）患者达到完全缓解（CR），14例(26%) 患者达到部分缓解（PR），确认的ORR为28%，疾病控制率（DCR）为55％。中位随访时间为5.6个月，中位PFS为4.2个月，６个月PFS率为37%。中位OS未达到。

QL1706联合化疗治疗复发或转移性宫颈癌II期临床研究结果

在CSCO 2022年会上，齐鲁制药以壁报形式公布了QL1706联合化疗加或不加贝伐珠单抗一线治疗复发或转移性宫颈癌的II期临床研究结果（论文序号：12865）。在入组的57例复发或转移性宫颈癌患者中，分别有30例患者接受QL1706联合化疗和QL1706联合化疗加贝伐珠单抗治疗，总体的ORR达到77.2%，DCR达到98.2%；其中，QL1706联合化疗组的ORR和DCR分别为74.1%和100.0%；QL1706联合化疗和贝伐珠单抗组的ORR和DCR分别为80.0%和96.7%。至数据截止时间，中位PFS和中位OS未达到。目前，基于这项研究结果，已开展一项旨在评价QL1706联合紫杉醇-顺铂/卡铂加或不加贝伐珠单抗一线治疗复发或转移性宫颈癌的有效性和安全性的Ⅲ期临床研究（NCT05446883）。

除上述最新临床研究成果外，在近期举行的ESMO 2022亚洲会议上，齐鲁制药再度以壁报形式公布了QL1706联合化疗加或不加贝伐珠单抗治疗晚期EGFR野生型及EGFR突变型非小细胞肺癌患者的II期临床研究结果（摘要编号：622和637）。

据齐鲁制药介绍随着各项研究的推进，QL1706的其临床布局覆盖了包括肺癌、消化道肿瘤、妇科肿瘤、头颈肿瘤和泌尿肿瘤等多个重要疾病领域。除宫颈癌一线治疗外，QL1706还将在非小细胞肺癌的一线治疗和辅助治疗及肝癌等方面开展更多Ⅲ期临床研究，有望开创免疫治疗新格局，为患者带来更多治疗选择，为临床未被满足的需求提供更多可能。

参考资料：

1. William C. Fanslow, Zhi Liu, et al. Development of PSB205, a bifunctional MabPair product that targets PD-1 and CTLA-4 [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2019; 2019 Mar 29-Apr 3; Atlanta, GA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2019;79(13 Suppl):Abstract nr 069.

2. Li Zhang, Hongyun Zhao, Yuxiang Ma, et al. Development and preliminary clinical activity of QL1706 (PSB205), a combination of anti-PD1 and anti-CTLA-4 antibodies manufactured together as a single product [abstract]. American Association for Cancer Research Annual Meeting 2021; 2021 Apr 10-15 and May 17-21. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2021;81(13_Suppl):Abstract nr CT119.

3. Li Zhang, Hongyun Zhao, Yan Huang, et al. The safety summary of the phase 1a/b trial of QL1706, a novel dual immune checkpoint blockade containing a mixture of anti-PD1 IgG4 and anti-CTLA4 IgG1 antibodies, for advanced malignant tumors [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2022; 2022 Apr 8-13. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2022;82(12_Suppl):Abstract nr CT520.

4. Hongyun Zhao, Yan Huang, Wenfeng Fang, et al. Efficacy and safety of QL1706, a novel dual immune checkpoint blockade containing a mixture of anti-PD1 IgG4 and anti-CTLA4 IgG1 antibodies, for advanced nasopharyngeal carcinoma (NPC): Pooled cohort data from phase 1a/1b trials. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 6034)

5. Jihong Liu, Naifu Liu, Danbo Wang, et al. Efficacy and safety of QL1706, a novel dual immune checkpoint blockade containing a mixture of anti-PD1 IgG4 and anti-CTLA4 IgG1 antibodies, for advanced cervical cancer: Cohort data from a phase 1b trial. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 5535)

6. 77.2%患者达到客观缓解，齐鲁组合抗体新药QL1706治疗宫颈癌II期结果公布；https://www.prnasia.com/story/382343-1.shtml

7. Qilu Pharmaceutical Releases Latest Results of QL1706 plus Chemotherapy /- Bevacizumab for the Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer in the Phase II Study at ESMO Asia Congress 2022. https://www.prnewswire.com/news-releases/qilu-pharmaceutical-releases-latest-results-of-ql1706-plus-chemotherapy---bevacizumab-for-the-treatment-of-non-small-cell-lung-cancer-in-the-phase-ii-study-at-esmo-asia-congress-2022-301692344.html

8. W.F. Fang, Y. Yang, Y. Zhao, Y. Huang, H. Zhao, N. Zhou, Y. Zhang, L. Chen, T. Zhou, G. Chen, T. Wu, L. Lu, S. Xue, L. Zhang. 332P - A phase II, open-label, single-center study of QL1706 plus platinum doublet chemotherapy with bevacizumab as first-line treatment in patients with advanced NSCLC: Data from EGFR mutant cohort. Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_9): S1560-S1597. 10.1016/annonc/annonc1134

9. Y. Huang, W.F. Fang, Y. Yang, Y. Zhao, H. Zhao, N. Zhou, Y. Zhang, L. Chen, T. Zhou, G. Chen, T. Wu, L. Lu, S. Xue, L. Zhang. 325P - A phase II, open-label, single-center study of QL1706 plus platinum doublet chemotherapy with or without bevacizumab as first-line treatment in patients with advanced NSCLC: Data from EGFR wild-type cohort. Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_9): S1560-S1597. 10.1016/annonc/annonc1134